Theo sách "Đại Việt sử ký toàn thư", Phan Huy Ích còn có tên chữ là Khiêm Thụ Phủ, Chi Hòa và hiệu là Dụ Am, Đức Hiên. Ông là một viên quan đại thần của nhà hậu Lê và cũng là một công thần của nhà Tây Sơn. Ông có tên thật là Phan Công Huệ, sinh ngày 12 tháng Chạp năm Canh Ngọ - 1750, tại làng Thu Hoạch, huyện Thiên Lộc, phủ Đức Quang, trấn Nghệ An (nay thuộc xã Thạch Châu, huyện Lộc Hà, tỉnh Hà Tĩnh). Do kiêng húy của Tuyên phi Đặng Thị Huệ nên về sau ông đổi tên là Phan Huy Ích.
Ông là con trai đầu của tiến sĩ Phan Huy Cận. Thuở nhỏ, ông sống và học tập tại làng Thu Hoạch, đến năm 20 tuổi ông thi và đỗ Giải nguyên tại trường thi Nghệ An. Trước đó, năm 1753, thân phụ ông là Phan Huy Cận cũng đỗ Giải nguyên tại trường thi Hương này.
Sau khi đỗ Giải nguyên, ông được triều đình thu dụng và bổ nhiệm một chức quan nhỏ tại trấn Sơn Nam. Ông trở thành học trò của Ngô Thì Sĩ, được thầy mến tài và gả con gái cho. Năm 1775, ông cùng người anh vợ là Ngô Thì Nhậm dự thi Hội và cùng đỗ tiến sĩ. Khoa này có 18 tiến sĩ và Phan Huy Ích đỗ Hội nguyên Tiến sĩ, đứng đầu trong số này. Trước đó, vào năm 1754, thân phụ ông cũng từng đỗ Hội nguyên Tiến sĩ như thế.
Năm 1776, ông tiếp tục thi đỗ kỳ thi Ứng chế và được triều đình bổ làm Hàn lâm thừa chỉ, rồi làm Đốc đồng tỉnh Thanh Hóa, chuyên trông coi việc an ninh. Năm 1777, ông được lệnh mang ấn kiếm, sắc phong tước Cung quận công của vua Lê ban cho Nguyễn Nhạc, nhưng khi vào đến Phú Xuân, tướng Phạm Ngô Cầu trấn giữ Phú Xuân cản giữ ông lại rồi sai Nguyễn Hữu Chỉnh đi vào Quảng Nam phong cho Nguyễn Nhạc. Sau đó, ông được thăng Hiến sát sứ Thanh Hóa, trông coi việc xét xử và luật pháp.
Cuối năm 1787, nghĩa quân Tây Sơn kéo ra Bắc Hà lần thứ hai. Khi đó vua Lê Chiêu Thống chạy sang Trung Quốc cầu cứu viện binh của nhà Thanh. Trước tình hình triều đình như vậy, Phan Huy Ích đã bỏ lên Sài Sơn, chấm dứt 14 năm làm quan với chính quyền vua Lê - chúa Trịnh.
Tháng 5 năm 1788, sau khi Nguyễn Huệ ra Bắc đã xuống chiếu cầu hiền. Sau đó, Phan Huy Ích cùng với Ngô Thì Nhậm, Đoàn Nguyên Tuấn, Nguyễn Thế Lịch đã ra hợp tác với quân Tây Sơn. Phan Huy Ích được phong làm Tả thị lang Bộ Hộ.
Sau cuộc hành quân phá tan quân Thanh vào mùa Xuân năm Kỷ Dậu - 1789 của Quang Trung, ông được giao phụ trách công việc ngoại giao. Cuối tháng 2 năm 1790, Phan Huy Ích cùng với đại tư mã Ngô Văn Sở được cử trong phái đoàn do Phạm Công Trị đóng giả vua Quang Trung dẫn đầu sang nhà Thanh để mừng thọ vua Càn Long 80 tuổi.
Năm 1792, sau khi về nước, ông được thăng chức Thị Trung ngự sử ở tòa Nội các, rồi lại được phong làm Thượng thư Bộ Lễ. Cũng trong năm này, vua Quang Trung mất đột ngột. Ông đã cố gắng phò tá vị vua trẻ là Quang Toản, nhưng một mình ông không ngăn nổi đà suy vi của Tây Sơn.
Mùa hạ năm 1802, quân Nguyễn Ánh ra Bắc. Ông bị bắt cùng với Ngô Thì Nhậm, Nguyễn Thế Lịch và cả ba đều bị Đặng Trần Thường vì ích kỷ, hẹp hòi và tư thù cá nhân mà đưa ra đánh đòn trước Văn Miếu. Sau trận đòn về nhà, Phan Huy Ích vì không bị đánh bằng thuốc độc nên còn sống. Còn Ngô Thì Nhậm là người bị đánh nặng nhất và còn bị đánh bằng gậy có tẩm thuốc độc nên chỉ ba ngày sau thì ông mất vì bị thuốc độc thấm vào phủ tạng.
Năm 1814, Phan Huy Ích trở về quê ở làng Thu Hoạch sống bằng nghề dạy học và sau đó lại ra Sài Sơn an dưỡng. Cũng trong khoảng thời gian này, ông đã hoàn chỉnh bản dịch tác phẩm Chinh phụ ngâm (tác giả Đặng Trần Côn), mà người diễn Nôm đầu tiên là Đoàn Thị Điểm. Ông mất ngày Hai mươi tháng Hai năm Nhâm Ngọ (tức 13 tháng 3 năm 1822) tại quê nhà.