Paclitaxel (được bán dưới tên thương hiệu Taxol) là một hợp chất chống ung thư nổi tiếng. Được phát hiện lần đầu tiên ở cây thủy tùng Thái Bình Dương vào năm 1962, paclitaxel là một loại thuốc chống ung thư được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) phê duyệt dùng để điều trị ung thư vú, ung thư buồng trứng và ung thư phổi. Thuốc làm xáo trộn sự phân chia của tế bào ung thư và từ đó ngăn chặn sự phát triển của chu kỳ tế bào.
Bất chấp sự thành công của paclitaxel trong các ứng dụng lâm sàng, việc thu được nó vẫn cực kỳ khó khăn. Paclitaxel chỉ chiếm khoảng 0,004% trong vỏ cây thủy tùng Thái Bình Dương.
Sự khan hiếm paclitaxel đồng nghĩa việc điều trị cho một bệnh nhân mắc bệnh ung thư buồng trứng chẳng hạn, cần từ 3 đến 12 cây thủy tùng Thái Bình Dương có tuổi đời hơn một thế kỷ, dẫn đến một số lượng lớn cây bị chặt hạ.
Hơn nữa, trên thực tế, cây thủy tùng Thái Bình Dương phát triển chậm. Ở Trung Quốc, nơi thủy tùng Thái Bình Dương đang trên bờ vực tuyệt chủng, loại cây này được xếp vào loại quý hiếm và bảo vệ cấp độ một, ngang hàng với loài gấu trúc khổng lồ.
Tính hiệu quả và quý hiếm của cây thủy tùng Thái Bình Dương đã dẫn đến nghiên cứu sâu rộng về các phương pháp sản xuất thay thế bền vững, bao gồm bán tổng hợp từ các chất trung gian và nuôi cấy tế bào thực vật có thể làm giảm nhu cầu chặt hạ cây.
Tuy nhiên, cấu trúc hóa học của paclitaxel cực kỳ phức tạp. Việc thiếu kiến thức về các gien liên quan đến một số bước sinh tổng hợp paclitaxel đã gây khó khăn cho việc thiết kế toàn bộ quá trình.
May thay, có thể tồn tại một cách giải quyết cho những thách thức này nhờ những hiểu biết sâu sắc của hai giáo sư Trung Quốc. Giáo sư Yan Jianbin thuộc Viện Di truyền Nông nghiệp tại thành phố Thâm Quyến (thuộc Viện Hàn lâm Khoa học Nông nghiệp Trung Quốc) và Giáo sư Lei Xiaoguang thuộc Trường Hóa học và Kỹ thuật phân tử tại Đại học Bắc Kinh đã đề xuất cách hiểu mới về con đường tổng hợp của paclitaxel.
Các nhà nghiên cứu đã có thể tạo ra một con đường sinh tổng hợp nhân tạo cho tiền chất chính của paclitaxel ở cây thuốc lá. Phát hiện của họ vừa được công bố trên tạp chí khoa học Science.
Trong hóa học, tiền chất là hợp chất tham gia phản ứng hóa học tạo ra một hợp chất khác. Trong hóa sinh, tiền chất thường đề cập cụ thể hơn đến một hợp chất hóa học đứng trước một hợp chất hóa học khác trong con đường trao đổi chất, chẳng hạn tiền chất protein.
Yan Jianbin cho biết trong bài báo trên tạp chí Science: “Các bước phản ứng để sản xuất paclitaxel có thể được chia thành ba quá trình quan trọng, gồm sự hình thành một kết cấu cơ bản, sinh tổng hợp chất trung gian có chức năng cao gọi là baccatin III dựa trên kết cấu cơ bản và sự gắn kết của một chuỗi bên”.
Bước cuối cùng có thể khó nắm bắt nhất. Dù đã được nghiên cứu rộng rãi trong nửa thế kỷ, con đường sinh tổng hợp hoàn chỉnh của baccatin III vẫn còn là điều bí ẩn.
Sau đó, nhóm nghiên cứu đã tìm ra logic hóa học đặc biệt trong quá trình hình thành cấu trúc lõi gọi là “vòng oxetane” và chứng minh rằng quá trình này có thể được thực hiện ở cây thuốc lá.
Tổng hợp sinh học baccatin III thường cần ít nhất 13 enzyme. Song sau khi các nhà nghiên cứu giới thiệu 2 loại enzyme chính, họ đã có thể cắt giảm số lượng enzyme cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp xuống còn 9.
Điều làm cho 2 enzyme chính trở nên đặc biệt là tính linh hoạt của chúng, được gọi là tính linh hoạt chức năng, nghĩa là một enzyme duy nhất có thể xúc tác cho nhiều phản ứng cùng lúc.
Yan Jianbin và nhóm của ông đã nghiên cứu sâu hơn, cố gắng xác định xem liệu 9 gien đó có hình thành nên con đường quan trọng tạo ra baccatin III hay không.
Yan Jianbin cho biết trong bài báo: “Chúng tôi đã cố gắng đồng biểu hiện hai gien mới với các gien đã biết khác có liên quan để xác định xem có thể tái tạo nhân tạo con đường tổng hợp sinh trong cây thuốc lá hay không. Kết quả cho thấy gần như không thể phát hiện baccatin III khi thiếu vắng bất kỳ gien nào trong số 9 gen. Kết quả chỉ ra rằng 9 gien tạo thành con đường chính trong quá trình sinh tổng hợp baccatin III. Một số enzyme trước đây được cho là quan trọng có thể không cần thiết nữa".
Nghiên cứu đã mở ra con đường mới vượt qua trở ngại trong quá trình sinh tổng hợp tiền chất của paclitaxel. Theo các nhà nghiên cứu, con đường này có thể được đưa vào cây thuốc lá thông qua kỹ thuật chuyển gien, mang đến cơ hội sản xuất trong tương lai.
Phải mất khoảng 3 đến 12 cây thủy tùng Thái Bình Dương có tuổi đời từ 3 đến 12 thế kỷ mới sản xuất được lượng thuốc hóa trị paclitaxel cần thiết để điều trị cho bệnh nhân ung thư buồng trứng - Ảnh: Shutterstock
Yan Jianbin cho biết nghiên cứu tiếp theo của họ sẽ tập trung vào việc làm rõ các trình tự xúc tác cụ thể và tính linh hoạt của 9 enzyme đã xác định, cũng như tìm ra tốc độ quyết định các bước tối ưu hóa kỹ thuật trao đổi chất.
Thử thách cuối cùng với các nhà nghiên cứu là đạt được việc sản xuất hàng loạt paclitaxel. Yan Jianbin cho hay: “Với nỗ lực nhiều hơn từ nhiều nhà khoa học, bao gồm các nhà hóa học sản phẩm tự nhiên, nhà sinh lý học thực vật và nhà sinh học tổng hợp, việc sản xuất paclitaxel xanh và hiệu quả có thể đạt được thông qua sinh học tổng hợp trong tương lai”.
