APOE là một gene có 3 biến thể phổ biến, trong đó APOE4 liên quan mạnh nhất với nguy cơ Alzheimer. Khoảng 1/4 dân số mang biến thể này và APOE4 được tìm thấy ở khoảng 60–75% những người mắc Alzheimer. Tuy nhiên, mang APOE4 không đồng nghĩa chắc chắn sẽ mắc bệnh.

Trong nghiên cứu, các nhà khoa học sử dụng những con chuột mang APOE4 để theo dõi hoạt động của tế bào thần kinh ở các độ tuổi khác nhau. Những con chuột còn trẻ đã xuất hiện tình trạng tăng hoạt động bất thường của các mạng lưới thần kinh trong vùng hồi hải mã (hippocampus) – khu vực não đóng vai trò quan trọng đối với học tập và trí nhớ.

Điều đáng chú ý là mức độ hoạt động quá mức này có thể dự đoán khả năng suy giảm trí nhớ về sau. Những con chuột có tình trạng “quá kích thích” mạnh nhất khi còn trẻ cũng là những con biểu hiện vấn đề về học tập và trí nhớ nghiêm trọng hơn khi già đi. Các vùng hồi hải mã tương tự cũng từng được phát hiện có hoạt động bất thường ở người mang APOE4.

Nhóm nghiên cứu phát hiện các tế bào thần kinh ở vùng não bị ảnh hưởng của chuột mang APOE4 nhỏ hơn so với những con mang APOE3 – biến thể APOE có nguy cơ Alzheimer thấp hơn.

Tế bào thần kinh nhỏ có xu hướng dễ bị kích thích hơn, khiến chúng phát tín hiệu quá mức. Theo các nhà khoa học, APOE4 dường như làm quá trình này xảy ra sớm hơn nhiều so với quá trình lão hóa thông thường.

Một phát hiện đáng chú ý khác cho thấy, trong não khỏe mạnh, phần lớn APOE4 được tạo ra bởi các tế bào hình sao (astrocytes), những tế bào hỗ trợ và nuôi dưỡng tế bào thần kinh. Khi các nhà khoa học loại bỏ APOE4 khỏi astrocyte, hoạt động bất thường của tế bào thần kinh gần như không thay đổi. Ngược lại, khi loại bỏ APOE4 ngay bên trong tế bào thần kinh, các tế bào trở nên lớn hơn và hoạt động gần bình thường.

Điều này cho thấy APOE4 trong chính tế bào thần kinh có thể đóng vai trò quan trọng trong việc khởi động chuỗi thay đổi dẫn tới tình trạng tăng hoạt động của mạng lưới thần kinh.

Phân tích hoạt động gene của từng tế bào trong vùng hồi hải mã, các nhà khoa học đã phát hiện thấy một protein có tên Nell2 tăng bất thường trong các tế bào thần kinh mang APOE4. Các nhà nghiên cứu cho rằng lượng Nell2 cao có liên quan trực tiếp đến việc tế bào thần kinh bị thu nhỏ và trở nên quá dễ kích thích.

Để kiểm tra giả thuyết, họ sử dụng kỹ thuật CRISPRi (chỉnh sửa gen) nhằm giảm hoạt động của gene tạo Nell2, nhưng không chỉnh sửa vĩnh viễn DNA. Khi lượng Nell2 giảm xuống ở những con chuột trưởng thành mang APOE4, các tế bào thần kinh tăng kích thước trở lại và giảm tình trạng hoạt động quá mức.

Nell2 trước đây chưa được nghiên cứu cụ thể trong mối liên hệ với APOE4, nhưng các nghiên cứu khác từng phát hiện protein này tăng cao trong não bệnh nhân Alzheimer. Nồng độ Nell2 càng cao cũng có liên quan đến chức năng nhận thức kém hơn.

Nếu cơ chế APOE4–Nell2 cũng tồn tại ở người, việc phát triển thuốc nhằm kiểm soát Nell2 có thể trở thành một chiến lược tiềm năng để bảo vệ tế bào thần kinh ở những người có nguy cơ cao.