Năm 210 TCN, Tần Thủy Hoàng bị bệnh trên đường tuần du, không lâu sau chết ở Sa Khâu (nay là Quảng Tông, Hà Bắc). Hoạn quan Triệu Cao vốn là người có dã tâm, xuyên tạc di chúc của Tần Thủy Hoàng, trừ bỏ con trưởng Phù Tô, lập con thứ Hồ Hợi làm vua. Sự kiện này được gọi là “Sa Khâu chi biến” nổi tiếng.

Hồ Hợi lên ngôi, trở thành hoàng đế Tần Nhị Thế song không quan tâm đến chính sự mà chỉ thích chơi bời hưởng lạc. Bên cạnh đó, Tần Nhị Thế trước đây là học trò của Triệu Cao nên sau khi ông lên làm vua, Triệu Cao được thế lộng hành, mượn tay vua giết hại vô số trọng thần mà ông ta không ưa như hai anh em tướng quân Mông Nghị và Mông Điềm, 12 người con trai và 10 người con gái khác của Tần Thủy Hoàng...

Triệu Cao cũng dâng "Thuyết đốc trách" cho hoàng đế đề nghị thay đổi hình luật hà khắc hơn để trị thiên hạ. Nội dung của thuyết này là một người phạm tội thì cả nhà bị vạ lây, thậm chí giết cả họ khiến luật pháp nhà Tần khi đó còn khắc nghiệt hơn cả thời Tần Thủy Hoàng. Điều này khiến nhân dân oán thán, nổi dậy khởi nghĩa khắp nơi, tiêu biểu là cuộc khởi nghĩa làng Đại Trạch của Trần Thắng và Ngô Quảng (năm 209 TCN).

Lý Tư thấy nhà vua bị Triệu Cao thao túng, quyền hành dần rơi hết vào tay Triệu Cao thì nhiều lần khuyên ngăn Tần Nhị Thế phải cẩn thận với viên hoạn quan này, thậm chí dâng tấu sớ kể tội Triệu Cao.

Triệu Cao vì lẽ đó coi Lý Tư như cái đinh trong mắt, nên vào năm 208 TCN, ông ta tìm cách vu cho Lý Tư và con trai cấu kết với tướng của quân khởi nghĩa là Trần Thắng làm phản khiến Lý Tư và con trai bị xử tử và tru di tam tộc rồi bêu đầu trước cổng thành.

Lòng tham của thái giám Triệu Cao lên tới đỉnh điểm khi phái cả nghìn quân vây kín Vọng Di cung, ép Nhị Thế phải nhường ngôi cho mình. Hôn quân Hồ Hợi hèn mọn chỉ biết khóc lóc thảm thiết, rồi tự sát vì bất lực.

Sau khi giết Tần Nhị Thế, Triệu Cao muốn xưng vương ở Quan Trung, bèn bí mật liên lạc với Lưu Bang để xin cùng diệt nhà Tần và chia đôi Quan Trung. Để thực hiện mưu đồ này, ông lập Tần Tử Anh lên ngôi, định sau đó sẽ giết chết.

Tuy nhiên, Triệu Cao chỉ cho Tử Anh làm vương, sau đó bảo Tử Anh rằng trước khi ra Thái miếu để nhận ấn làm vua, phải ăn chay 5 ngày. Tử Anh biết ý đồ của Triệu Cao muốn thừa cơ hại mình, bèn bàn với hai người con và hoạn quan Hàm Đàn: "Thừa tướng Triệu Cao giết Nhị Thế ở "Vọng di cung", sợ bị quần thần giết nên giả vờ lập ta. Ta nghe nói Triệu Cao đã giao ước với Sở tiêu diệt dòng họ nhà Tần và làm vương ở Quan Trung. Nay ông ta bảo ta ăn chay ra miếu tức là muốn nhân đấy giết ta ở trong miếu. Ta cáo bệnh không đi, thừa tướng thế nào cũng thân hành đến, khi đến thì ta sẽ giết".

Tử Anh bèn giả cách cáo ốm, không ra làm lễ trai giới. Triệu Cao sai người mời Tử Anh mấy lần không được, đành thân hành đến tận nơi gặp ông nói: "Việc tôn miếu là việc quan trọng. Tại sao nhà vua lại không đi?".

Lúc này, Hàm Đàn bất ngờ cầm giáo đâm chết Triệu Cao ở trai cung. Sau đó Tử Anh ra lệnh giết ba họ Triệu Cao (tru di tam tộc).

Triệu Cao mất năm 207 TCN, khoảng 50 tuổi. 40 ngày sau cái chết của ông, nhà Tần cũng chính thức chấm dứt.