Sau đó dù rất căm giận Tôn Quyền nhưng vì đại cuộc ông vẫn chấp nhận giảng hòa.

Theo tiểu thuyết Tam quốc diễn nghĩa của nhà văn La Quán Trung, một trong những nguyên nhân chính để dẫn đến cuộc chiến Di Lăng đó chính là cái chết của Quan Vũ. Khi Lưu Bị lệnh cho Quan Vũ giữ thành Kinh Châu, ông vô tình đã mắc mưu Lữ Mông từ đó bỏ mạng. Khi hay tin Lữ Mông ngấm ngầm liên kết với quân Ngụy để sát hại nhị đệ của mình, Lưu Bị tức giận khôn xiết, quyết đem lòng trả thù cho người huynh đệ kết nghĩa này.

Trước quyết định của Lưu Bị, Gia Cát Lượng đã ra sức can gián nhưng không được. Học sĩ Ích Châu là Tần Mật tiếp tục dùng thiên văn can gián. Lưu Bị tức giận tống giam Tần Mật. Tướng Hoàng Quyền cũng khuyên Lưu Bị không nên mạo hiểm thân chinh mà chỉ cần sai một viên tướng đi đông chinh, bản thân Hoàng Quyền tình nguyện lãnh trách nhiệm đánh Ngô, nhưng Lưu Bị cũng không chịu, nhất quyết thân chinh đi đánh Ngô.

Triệu Vân (Triệu Tử Long) cũng lên tiếng khuyên can, cho rằng, nếu Thục Hán giao đấu với Đông Ngô, trận chiến này sẽ không thể kết thúc trong một sớm một chiều, đây không phải là thượng sách. Theo ông, kẻ thù thực sự của Thục Hán là họ Tào chứ không phải họ Tôn nên chủ trương tiêu diệt Tào quân trước, Tôn Quyền tất sẽ quy phục.

Hơn nữa, mặc dù Tào Tháo đã mất nhưng Tào Phi đã lấn át ngai vàng nhà Hán. Cho nên, ưu tiên hàng đầu là thuận theo lòng dân, sớm đoạt lấy Quan Trung, kiểm soát thượng nguồn Hoàng Hà, Vị Thủy, để thuận tiện chinh phạt phản nghịch, hiệu triệu nghĩa sĩ Quan Đông, phụng sự Hán Hiến Đế. Tuy nhiên, Lưu Bị cũng bỏ ngoài tai.

Do thái độ tức giận và kiên quyết của Lưu Bị, không ai dám can gián nữa. Ông giao cho thừa tướng Gia Cát Lượng giúp thái tử Lưu Thiện giữ Thành Đô, đích thân cầm quân ra trận.

Trong khi toàn quân đang tập hợp chưa xuất phát thì ông lại mất Trương Phi vì bị các thủ hạ Phạm Cương, Trương Đạt sát hại vào tháng 5 năm 221. Sau đó Phạm Cương, Trương Đạt chạy sang hàng Đông Ngô. Lưu Bị đau đớn, muốn trút hết căm giận lên Tôn Quyền. Như đổ dầu vào lửa, Lưu Bị nổi cơn lôi đình và lập tức xuất quân tiến về phía đông. Kết quả sau đó, đại quân của Lưu Bị đại bại trước đội quân của Tôn Quyền ở Di Lăng.

Thất bại Di Lăng khiến Lưu Bị suy sụp, nhưng ngay sau đó Ngô - Ngụy cũng xảy ra chiến tranh. Không ngoài dự tính của Lục Tốn, Tào Phi nhân lúc Ngô - Thục giao tranh bèn dẫn quân nam tiến đánh Ngô. Tôn Quyền, Lục Tốn lại phải huy động tướng sĩ ra sức chống trả. Hai bên giằng co ở Giang Lăng - Nam quận.

Lưu Bị nghe tin Lục Tốn đối trận với Tào Phi, bèn viết thư cho Lục Tốn nói:

"Nay giặc (Tào Phi) đã đến tại Giang Lăng, tướng của ta lại đến phía đông, tướng quân nói xem có được không?".

Lục Tốn xem thư hiểu hàm ý của ông, bèn viết thư trả lời, một mặt vạch rõ quân Thục mới bị trọng thương không thể ra trận, mặt khác chủ động đề nghị giảng hòa. Tán thành với đề nghị của Lục Tốn, cuối năm 222, Tôn Quyền sai Trịnh Tuyền làm sứ đến thành Bạch Đế gặp Lưu Bị, xin giảng hòa.

Lưu Bị cân nhắc, ông không thể để Đông Ngô diệt vong, nếu không bản thân mình cũng lâm nguy vì Tào Ngụy rất mạnh. Vì vậy ông chấp nhận đề nghị giảng hòa của Tôn Quyền và sai Tôn Vĩ sang Đông Ngô đáp lễ Tôn Quyền. Tuy nhiên, đó cũng chỉ là 2 hoạt động ngoại giao khởi động lại cho hòa bình giữa hai bên sau chiến tranh, hai bên đồng ý giảng hòa để kết thúc tình trạng thù hận nhưng chưa có thỏa thuận gì khác về tái hợp liên minh chống Tào Ngụy.

Tuy giảng hòa được với Đông Ngô nhưng thất bại Di Lăng vẫn là đòn chí mạng đối với Lưu Bị. Vì không thể chiếm lại Kinh Châu nên những kế hoạch trong Long Trung đối sách mà Gia Cát Lượng đề ra được Lưu Bị chấp thuận và suốt đời theo đuổi không thể thực hiện được nữa, việc đánh Tào Ngụy khôi phục trung nguyên cũng khó mà còn cơ hội. Sau đó, do bệnh tình của Lưu Bị nguy kịch nên hoạt động ngoại giao của hai nước bị gián đoạn.

Có thể nói, quyết định tiến đánh Đông Ngô của Lưu Bị, ngay từ khi bắt đầu đã là một quyết định sai lầm, bởi lẽ nó đi ngược lại hoàn toàn với kế sách của binh pháp Tôn Tử và của Khổng Minh là Tôn - Ngô liên minh phạt Ngụy.

Tuy nhiên, vì muốn trả thù cho em, Lưu Bị đã bỏ ngoài tai những lời can gián của thuộc hạ, tự mình dẫn quân đánh Tôn Quyền. Cuối cùng dẫn đến thất bại ở Di Lăng, vì hối hận trước hàng loạt sai lầm của bản thân, Lưu Bị không dám về Thành Đô nữa, mà ở lại thành Bạch Đế, ôm bệnh rồi mất một năm sau.